Tuberculosis asociada a la infección por VIH: clínica, tratamiento y prevención
S Moreno Guillén
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
1. INTRODUCCIÓN
La infección por VIH constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de tuberculosis. La aparición de la epidemia de infección por el VIH en áreas donde la prevalencia basal de tuberculosis es elevada ha supuesto un aumento significativo del número de nuevos casos de tuberculosis en personas coinfectadas. El ascenso por esta causa es tal que, globalmente, el 9% de todos los casos de tuberculosis en el mundo hace unos años se atribuían a la infección por VIH y se estima que en el año 2000 esta cifra se habrá elevado al 14%.
La tuberculosis es un problema especialmente intenso en las instituciones penitenciarias, tanto por su condición de institución cerrada, facilitando la transmisión de la enfermedad, como por la extracción social de su población, en la que existe una prevalencia basal de infección elevada. Además, la infección por VIH es diagnosticada en una proporción significativa de los reclusos de instituciones penitenciarias, con lo que se ve agravada la situación. Probablemente sea razonable afirmar que la tuberculosis es el problema de salud pública más importante en este medio.
2. EPIDEMIOLOGÍA
En España, aproximadamente la mitad de los pacientes con SIDA desarrollaban tuberculosis a lo largo del curso de su enfermedad y ha constituido la primera causa diagnóstica de SIDA hasta muy recientemente. Poco después de la incorporación de los nuevos tratamientos antirretrovirales de alta eficacia se observó una disminución en la incidencia de infecciones oportunistas y un aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH. Datos recientes han mostrado que también la tuberculosis asociada a la infección por VIH ha descendido en nuestro país de modo significativo y es posible que el descenso continúe al reducirse las posibilidades de transmisión entre las personas infectadas por VIH. Apoyan esta afirmación datos procedentes de la Secretaría del Plan Nacional sobre el SIDA. Desde 1994 se ha venido observando en nuestro país un descenso progresivo en el número de casos de tuberculosis asociada al SIDA, con una disminución interanual que ha oscilado del 12 al 23% y con una reducción global de la tasa de tuberculosis de 7,6 a 3,4 por 100.000 de población. Es de destacar que el descenso se inició incluso antes de la introducción de los tratamientos altamente activos.
Los datos sobre el número de casos en instituciones penitenciarias permiten conclusiones similares. Desde 1996 se ha registrado un descenso significativo en el número global de casos de tuberculosis que han pasado de 523 casos en 1996 a 249 en 1999. Este descenso se ha producido sobre todo a expensas de la tuberculosis asociada a la infección por VIH.
3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Es bien conocido que la presentación clínica de la tuberculosis en el paciente infectado por VIH difiere de la clásicamente reconocida en la población general. La afectación pulmonar exclusiva no se da en más de la mitad de los casos; el resto presenta afectación extrapulmonar exclusiva o mixta, pulmonar y extrapulmonar. El estado de inmunosupresión del sujeto parece ser el principal condicionante de la presentación clínica, de modo que los pacientes con mayor inmunodepresión tienden a presentar con mayor frecuencia formas extrapulmonares y, sobre todo, diseminadas. Globalmente, la localización más frecuente es el tracto respiratorio, pero se afectan también con gran frecuencia los ganglios linfáticos, el sistema urinario, el sistema nervioso central y el higado. Por otro lado, dentro de las formas pulmonares, aquellas presentaciones más parecidas a las clásicas son más frecuentes en los pacientes con estado inmunitario más conservado.
Tras la introducción de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia se han reconocido presentaciones clínicas, previamente no observadas. Algunos autores han comunicado el desarrollo de formas explosivas de tuberculosis tras el inicio del tratamiento antirretroviral, incluyendo pacientes con diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis anteriores al inicio del tratamiento antirretroviral. El principal factor de riesgo parece ser la administración simultánea del tratamiento antirretroviral y antituberculoso, apareciendo en los dos primeros meses del inicio de los mismos. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre elevada, exacerbación y extensión de la afectación pulmonar y, sobre todo, afectación ganglionar en múltiples territorios. Estos cuadros de exacerbación de la enfermedad se han observado con otras enfermedades asociadas al VIH, como la infección diseminada por M. avium y la retinitis por CMV y se considera una consecuencia de la recuperación de la inmunidad celular. Estas manifestaciones de exacerbación de la tuberculosis no implican peor evolución o pronóstico y no precisan tratamiento específico. Puede ser útil la administración de esteroides en el caso de cuadros muy llamativos (grandes adenopatías, fiebre muy elevada con afectación importante del estado general).
4. DIAGNÓSTICO
Es esencial para el diagnóstico de tuberculosis mantener un alto grado de sospecha, debido a su elevada frecuencia, especialmente en áreas de alta prevalencia de la enfermedad, y a la multiplicidad de formas de presentación clínica que puede imitar cualquier otra complicación de la infección por VIH. El rendimiento de las pruebas de laboratorio es similar al de otros grupos de pacientes, aunque debe destacarse la utilidad de algunas muestras tradicionalmente no utilizadas, como los hemocultivos, y el mayor número de bacilos observables en la mayoría de muestras clínicas.
Especial mención merece la prueba de la tuberculina y las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada para el diagnóstico de anergia. Aproximadamente el 30-40% de las personas con infección por VIH tienen PPD-positivo cuando son vistas por su médico y una proporción similar son anérgicas. Se consideró que este grupo de pacientes anérgicos podía beneficiarse de la administración de quimioprofilaxis y se aconsejó por ello que se realizara en todos los pacientes las pruebas de anergia al mismo tiempo que se administraba la tuberculina. Se ha demostrado con cierta consistencia la falta de fiabilidad y reproducibilidad de las pruebas de anergia para tomar decisiones y otros estudios han puesto de manifiesto que las personas con anergia cutánea probablemente no se beneficien de la quimioprofilaxis, especialmente si pueden recibir TARGA. Por todo ello, en la actualidad no se recomienda realizar pruebas de anergia cutánea para tomar decisiones respecto a la administración de quimioprofilaxis.
Se ha estimado que la reconstitución inmunológica asociada con el TARGA podría hacer revertir la positividad de la prueba de la tuberculina o de las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada en personas anérgicas. Un estudio colaborativo reciente realizado en nuestro país y llevado a cabo en pacientes anérgicos con inmunosupresión avanzada (menos de 50 linfocitos CD4+/mm3) muestra, sin embargo, la ausencia de reversión de prueba de la tuberculina a pesar de la recuperación del recuento de linfocitos CD4 tras administración prolongada de tratamiento antirretroviral. No se recomienda, por tanto, repetir la prueba de la tuberculina para evaluar el potencial efecto beneficioso del TARGA, aunque puede repetirse para evaluar el riesgo de conversión en personas que viven en zonas con alto riesgo de transmisión de tuberculosis activa.
5. TRATAMIENTO
Los datos actualmente disponibles indican que las pautas de tratamiento recomendadas en individuos VIH-negativos son igualmente eficaces en pacientes infectados por VIH y no se ha observado un mayor índice de fracasos terapéuticos o recidivas tras el tratamiento. Antes de la introducción de los tratamientos de combinación que incluyen inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos se recomendaba la combinación de isoniacida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día) y pirazinamida (25 mg/kg/día). En caso de sospecha de resistencia a isoniazida debe añadirse etambutol (15 mg/kg/día). No existen datos disponibles que permitan afirmar que determinadas formas de tuberculosis (diseminada, osteoarticular, meníngea) precisen la adición rutinaria de un cuarto fármaco, aunque algunos autores lo recomiendan.
La duración óptima del tratamiento antituberculoso es desconocida, pero se recomienda entre 6 y 9 meses con isoniazida y rifampicina, con la incorporación de pirazinamida durante los dos primeros meses. Probablemente, en los pacientes con mejor situación inmunológica pueda acortarse la administración de la medicación a 6 meses, ya que los estudios que han demostrado superioridad de 9 ó 12 meses de tratamiento se llevaron a cabo con pacientes muy inmunodeprimidos. En caso de no poder administrarse isoniazida o rifampicina, probablemente se deba continuar el tratamiento durante 12-18 meses.
La escasa adherencia al tratamiento antituberculoso, con el consiguiente riesgo de fracaso terapéutico, de transmisión de la enfermedad a contactos y de desarrollo de resistencias múltiples, hacen necesario garantizar que el cumplimiento del tratamiento prescrito sea adecuado. Se recomienda por ello la puesta en marcha de programas de tratamiento antituberculoso directamente supervisado, también útil en la vigilancia de la adherencia a la quimioprofilaxis, cuya implantación universal sea probablemente más factible en instituciones cerradas, como las prisiones. Tratamiento de la tuberculosis en la era de los tratamientos antirretrovirales de alta actividad: Interacción entre fármacos antirretrovirales y rifamicinas. Antes de la aparición de los inhibidores de la proteasa y los no análogos, el tratamiento antirretroviral no condicionaba los fármacos antituberculosos a administrar. La aparición de los nuevos fármacos antirretrovirales complicó en gran medida el tratamiento antituberculoso, debido a las interacciones medicamentosas. La interacción deriva del hecho de que tanto las rifamicinas como los inhibidores de la proteasa y los no análogos se metabolizan por el sistema enzimático P450.
Debido a la complejidad de las interacciones, y aún en ausencia de datos procedentes de estudios clínicos, se han elaborado recomendaciones de combinación de fármacos antirretrovirales y antituberculosos por multiplicidad de organismos nacionales e internacionales. En base a estas recomendaciones y a los datos de farmacocinética y los escasos datos clínicos existentes, pueden considerarse las pautas que se muestran en la tabla I.
Es preciso señalar que, cualquiera que sea la pauta antirretroviral y antituberculosa, es prudente separar el inicio de los dos tratamientos. El inicio conjunto tiene como inconvenientes 1) la dificultad de cumplimiento del tratamiento (ya cuestionado para cada uno de ellos por separado, por el elevado número de pastillas), 2) los efectos indeseables, que aparecen con la mayoría de los fármacos que se utilizan en las primeras seis semanas de tratamiento, 3) el solapamiento de los efectos tóxicos de los dos grupos de fármacos (toxicidad hepática, cutánea, fiebre, intolerancia digestiva), con la dificultad consiguiente para decidir la suspensión y reinstauración de los fármacos, y, 4) por último, la posibilidad de desarrollar reacciones de empeoramiento paradójico por restauración inmunológica, especialmente frecuente cuando se inician conjuntamente los dos tratamientos. Por ello debe considerarse iniciar el tratamiento antituberculoso exclusivo, con la pauta estándar, y a los dos meses, coincidiendo con la simplificación del tratamiento, iniciar tratamiento antirretroviral. Incluso en situaciones de profunda inmunosupresión en el diagnóstico de tuberculosis (10-20 CD4/mm3), el retraso del inicio del tratamiento antirretroviral tras los dos primeros meses de tratamiento antituberculoso no se asoció con deterioro clínico o el desarrollo de nuevas infecciones.
Por último, no debe olvidarse que por la alta proporción en nuestro país, incluyendo instituciones penitenciarias, de personas VIH+ que se encuentran en programas de deshabituación con metadona es obligado vigilar los síntomas que pueden surgir como consecuencia de la disminución de los niveles de metadona al coadministrarse con rifampicina y al ajuste de dosis que pueda ser necesario. No existe una norma de ajuste de dosis que sea aplicable a todos los pacientes.
6. PROFILAXIS
(Tratamiento de la Infección Latente) (Tabla II)
La elevada incidencia de tuberculosis activa en pacientes infectados por VIH obliga realizar la prueba de la tuberculina a todo paciente VIH-positivo tras su primera visita y a administrar quimioprofilaxis a cualquier paciente que presente una reacción positiva y que no tenga contraindicaciones formales para recibir los fármacos de la pauta. Por otro lado, existen otros dos grupos de individuos VIH-positivos en los que se ha demostrado un riesgo elevado de desarrollo de tuberculosis: aquéllos que han tenido contactos con personas diagnosticadas de tuberculosis activa y los pacientes anérgicos. Aunque no existen estudios que documenten la eficacia de extender la profilaxis a estos dos grupos, los datos existentes la hacen recomendable al menos en las áreas donde existe una alta prevalencia de tuberculosis. Queda la duda de si los pacientes anérgicos deben o no recibir quimioprofilaxis de forma rutinaria. El riesgo de desarrollo de tuberculosis en estos pacientes es muy variable de unos estudios a otros y no parece que se puedan establecer recomendaciones universales. Los estudios de análisis de decisiones estiman la conveniencia de administrar quimioprofilaxis a todos los pacientes con infección por VIH que viven en zonas con prevalencia de infección tuberculosa superior al 10%. Se han realizado al menos dos estudios clínicos que intentan evaluar la rentabilidad de la medida, pero aspectos metodológicos impiden extraer conclusiones válidas. En el momento actual, parece sensato recomendar profilaxis a aquellos pacientes anérgicos en los que el riesgo de estar infectado por M. tuberculosis es mayor (prueba de la tuberculina previa positiva, los que han estado en contacto estrecho y prolongado con personas con tuberculosis activa y los que han estado durante mucho tiempo en centros penitenciarios sin recibir profilaxis adecuada).
Se ha demostrado la efectividad de la administración de isoniazida diaria o dos días por semana durante 6-12 meses. Aunque esta pauta de profilaxis puede tener fallos, los datos disponibles la han documentado como de alta eficacia protectora, similar a la que tiene en la población general. La prevención del desarrollo de tuberculosis disminuye la progresión a SIDA y aumenta la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH, confirmando datos in vitro que atribuyen al VIH un papel patógeno como cofactor en la infección por VIH. Es preciso señalar que las recomendaciones más recientes de la ATS y los CDC establecen la duración de la profilaxis con isoniacida en 9 meses, desaconsejando las pautas de 6 ó 12 meses. La administración de la profilaxis en días alternos, especialmente en las pautas cortas, e incluso las pautas de 6 meses de isoniazida en personas muy inmunocomprometidas exige la inclusión en un programa de supervisión directa. No existen datos que hagan pensar que la administración durante periodos superiores a los 12 meses o el mantenimiento de isoniazida de por vida confieran ventajas adicionales.
Los problemas asociados con el cumplimiento de la profilaxis de tuberculosis durante 12 meses ha intensificado los esfuerzos para buscar regímenes más cortos que pudieran mejorar el cumplimiento. Recientemente, se han comunicado los resultados de un estudio prospectivo y doble ciego, en el que se incluyen gran número de pacientes, y que demuestra la equivalencia de rifampicina y pirazinamida durante 2 meses con isoniacida durante 12 meses. Las dos pautas tuvieron una eficacia similar en cuanto a la prevención de tuberculosis y en la aparición de efectos secundarios. Menos pacientes abandonaron la pauta de dos meses con rifampicina y pirazinamida que la de doce meses con isoniacida. Es posible, por tanto, que los pacientes infectados por el VIH, y seguramente los inmunocompetentes, puedan beneficiarse de la pauta corta de quimioprofilaxis, que puede administrarse incluso en régimen de dos días por semana supervisado. También se han mostrado eficaces la administración de isoniacida + rifampicina durante 3 meses o de rifampicina + pirazinamida durante 3 meses.
En pacientes con sospecha de resistencia primaria a isoniacida, puede utilizarse la pauta corta de rifampicina + pirazinamida o, como alternativa, rifampicina, a las dosis habituales, durante 4 meses. En todas las pautas, la rifampicina puede sustituirse por rifabutina cuando el paciente debe recibir indinavir, nelfinavir o amprenavir, reduciendo entonces la dosis de rifabutina a 150 mg/día.
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