Utilidad de los test de resistencias del VIH en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario

J García Guerrero

Castellón, junio de 2001

 

 

RESUMEN

El objeto de este trabajo es revisar la utilidad y el manejo en la práctica clínica en el medio penitenciario de los test genotípicos y fenotípicos. Los test genotípicos determinan las mutaciones ocurridas en las regiones del genoma del VIH implicadas en el desarrollo de resistencias, y los fenotípicos miden la susceptibilidad de una cepa viral a un FARV determinado en presencia de concentraciones decrecientes de ese fármaco concreto. Se hace una revisión de los estudios publicados en este sentido.

Los test de resistencias a los FARV se han convertido, en la práctica clínica diaria, en una herramienta de gran ayuda a la hora de fijar el tratamiento de los pacientes con Infección por VIH, sobre todo en las situaciones de fracaso terapéutico que exigen un cambio de terapia. Con carácter general, se debe recomendar firmemente la realización de los test en los cambios de terapia en pacientes con dos o más fracasos terapéuticos previos, en las mujeres gestantes y en el manejo de los niños infectados; se debe considerar su realización de forma individual en la instauración de la primera terapia en pacientes con infección aguda/reciente y en los individuos fuente en los casos de profilaxis postexposición accidental; no se recomienda, por el contrario, en el inicio de la terapia en pacientes con infección crónica.

Palabras clave: VIH. Resistencias farmacológicas. Prisiones.

 

THE USEFULNESS OF HIV RESISTANCE TESTS IN CLINICAL PRACTICE. THE PENITENTIARY CONTEXT.

ABSTRACT

The objective of this study is to revise the usefulness and management of penitentiary clinical practice of genotypic and phenotypic tests. Genotypic tests establish the types of mutations that appear in the HIV genome area that are involved in resistance development. Phenotypic tests measure the susceptibility of a given viral strain to a FARV in the presence of decreasing concentrations of the drug in question. The material published on this subject is reviewed in this study.

In daily clinical practice, resistance tests to FARV have become an extremely useful tool for establishing treatment amongst HIV positive patients, especially in cases of therapeutic failure that require a change of treatment. Generally speaking it is strongly recommended that tests for change of therapy be carried out amongst patients with two or more previous therapeutic failures, amongst pregnant women and in the treatment of infected children. Individual testing is strongly recommended in the establishment of initial therapy amongst patients with acute/recent infection and in individual cases of accidental post-exposure prophylaxis. It is, however, not recommended at the beginning of therapy amongst patients with chronic infection.

Key words: HIV. Drug Resistance. Prisons.

 

No creo equivocarme al decir que el VIH ha sido el microorganismo más exhaustivamente estudiado en la historia de la Medicina y del que se ha sabido más en menos tiempo. Asimismo, es notorio que el capítulo dedicado al estudio de las resistencias de VIH a los fármacos antirretrovirales (FARV) y de los test que las determinan, se ha desarrollado con una celeridad tal que los conocimientos en este aspecto y su aplicación a la clínica práctica, sufren constantes modificaciones según pasan no ya los años, sino incluso los meses.

En efecto, después que Larder y cols. describieran por primera vez una disminución de susceptibilidad al AZT tras terapia prolongada con este fármaco1 y de que se demostrara la existencia de resistencias naturales2-3, las implicaciones clínicas de estos hechos condujeron al rápido desarrollo de técnicas de laboratorio que interpretaran porqué se daba este fenómeno y que lo cuantificaran de la manera más precisa posible; nacen así los test de resistencia genotípicos y fenotípicos.

No es el propósito de esta revisión analizar estas técnicas que se pueden encontrar magistralmente detalladas en las monografías correspondientes4-5; baste decir aquí que los test genotípicos determinan las mutaciones ocurridas en las regiones del genoma del VIH implicadas en el desarrollo de resistencias (retrotranscriptasa y proteasa), y que los fenotípicos miden la susceptibilidad de una cepa viral a un FARV determinado en presencia de concentraciones decrecientes de ese fármaco concreto; debido a su complejidad técnica y a su costo, los test fenotípicos no están al alcance de la mayoría de los laboratorios y no se utilizan en la práctica diaria salvo en el contexto de estudios de investigación, por ello siempre que no se especifique lo contrario, en adelante cuando empleemos la expresión «test de resistencias», nos referiremos a los test genotípicos.

Sí que es nuestro objeto, por el contrario, el revisar la utilidad y el manejo de estos test en la práctica clínica, campo éste que ha experimentado un vertiginoso desarrollo, hasta el punto que la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) en su informe de 19976 restringía su uso «exclusivamente al campo de la investigación virológica», y apenas dos años después, en su informe de febrero de 20007, indica «la incorporación selectiva de las técnicas genotípicas a la práctica asistencial», basando esta decisión precisamente en la cantidad de información surgida en este lapso relativa a los test, sobre todo en aspectos tales como significado pronóstico de la aparición de resistencias y la utilidad clínica de los test que las analizan.

Un poco más atrevidas, pero en el mismo sentido, son las recomendaciones de la International AIDS Society (IAS), que en su documento de 19988 apunta la posibilidad de utilizar los test en la instauración de regímenes iniciales o en los cambios de terapia, pero ya en el año 20009 recomienda claramente la utilización de los test en la instauración de nuevos regímenes después de fallo terapéutico y en la mujer embarazada; además, indica que se debe considerar su utilización en el tratamiento de enfermos naive con infección crónica y aguda, aunque en este último caso, la instauración de la terapia no debe esperar a obtener los resultados de los test.

Estamos pues ante un campo enormemente dinámico y que exige de los médicos que tratan a estos enfermos un esfuerzo permanente de actualización de conocimientos. Aunque el uso cotidiano de los test en el manejo de los infectados por VIH no es todavía práctica cotidiana en muchas prisiones, todo hace presumir que lo será en un futuro muy próximo, por ello parece procedente revisar las indicaciones de su uso, intentando aproximar estas indicaciones a las peculiares condiciones y características de nuestra práctica clínica diaria. A ello vamos.

 

CONSECUENCIAS PRÁCTICAS DE LAS RESISTENCIAS DE VIH A LOS FARV

Hemos de tener en cuenta que resistencias del VIH a los FARV pueden existir, además de por presión selectiva de fármacos, por recombinación genética y de forma natural2-3, aunque parece que éste no es un fenómeno excesivamente frecuente. La transmisión de cepas de VIH resistentes a FARV es conocida desde hace tiempo10 y ha sido descrita por todas los mecanismos posibles: homosexual10-11, heterosexual12-13, de madre a hijo14 o por vía intravenosa11-15. También se ha documentado la transmisión de cepas resistentes a múltiples drogas16-17.

La trascendencia clínica de este hecho es evidente: por un lado sabemos que en las infecciones agudas el contagio por una cepa resistente conduce a una respuesta virológica subóptima18-19 y por otro se ha visto en infectados crónicos que hay una relación directa entre aparición de resistencia a AZT y riesgo de progresión de la enfermedad y de muerte, siendo esto independiente de otros factores20.

Por otra parte, desde que utilizamos la carga viral plasmática para monitorizar la evolución de la enfermedad, parece bastante clara la relación entre fracaso virológico y la aparición de resistencias21, aunque haya fracasos virológicos sin detectarse resistencias, lo que se ha achacado a factores farmacocinéticos o a las recientemente descritas «resistencias celulares»22.

 

UTILIDAD DE LOS TEST DE RESISTENCIAS EN LA PRÁCTICA MÉDICA

Hay dos grandes capítulos en los que los test de resistencia se nos revelan útiles: el de la salud pública y el puramente clínico, con las distintas situaciones que pueden generar cada uno de ellos (Tabla I).

1. CAPÍTULO EPIDEMIOLÓGICO / SALUD PÚBLICA:

Parece claro que la utilización de los test de resistencias en el campo de la vigilancia epidemiológica, al darnos información sobre grandes grupos de población, nos ayudará a una más correcta toma de decisiones clínicas23-25, sobre todo en dos aspectos: el de la magnitud de la transmisión de cepas resistentes y el de la prevalencia de genotipos resistentes en infectados naive.

1.1. Transmisión de virus resistentes (Pacientes con infección primaria/reciente)

La TARV trae como consecuencia inevitable la aparición de resistencias en semanas o pocos meses, si no se consigue una completa supresión de la replicación viral en el paciente que la toma26-27. Por otra parte, la mejora en las expectativas y la calidad de vida que la TARV proporciona, ha generado una menor percepción del riesgo de transmisión y, consecuentemente, una relajación en las medidas de prevención28 y un aumento de las conductas sexuales de alto riesgo29.

Estos dos factores han conducido a que la transmisión de virus resistentes se haya convertido en un importante problema de salud pública24, exhaustivamente estudiado tanto en Europa como en USA18, 30-37. En la Tabla II se resumen los principales datos de las referencias manejadas. La generalidad de estos estudios constatan un importante nivel de transmisión de cepas con susceptibilidad reducida a INTI —fundamentalmente AZT y 3TC—, reflejando con ello que es el fármaco más profusa y precozmente utilizado en el caso del primero y la baja barrera genética en el del segundo. Además, varios de estos estudios y algún documento de consenso recomiendan la práctica de test de resistencias sistemáticamente cuando la prevalencia de transmisión de virus resistentes supere el 5-10%88, 18, 30,38.

En España se han publicado recientemente dos estudios de este tipo: en Madrid, sobre una muestra de 30 recientemente infectados, de los que constaba un resultado seronegativo para el VIH 6,6 meses de media antes de la seroconversión, se encuentran 23,3% de cepas con susceptibilidad reducida a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), 3,3% a no nucleósidos (INNTI) y 6,7% a inhibidores de proteasa (IP)39. En Barcelona19, Miró y cols. detectan mutaciones de resistencia en 4 pacientes sobre un total de 25, con una antigüedad máxima de infección de 3 meses: uno para INTI, dos para INNTI y uno para IP.

No conocemos estudios de este tipo realizados en prisiones. Ahora bien, parecen darse en la actualidad en las prisiones, las condiciones idóneas para que el fenómeno de transmisión de virus resistentes tenga lugar: hay transmisión documentada de VIH40-41, la terapia antirretroviral de alta eficacia (TAAE) se ha extendido a buena parte de la población infectada42 y parece haber más mutaciones de resistencia en pacientes pretratados de las prisiones que fuera de ellas43. A pesar de estas consideraciones previas, el bajo grado de transmisión de VIH en prisión40, no justifica a nuestro juicio la implantación sistemática de los test de resistencia en las infecciones agudas/recientes, si tenemos en cuenta las nuevas recomendaciones de inicio de tratamiento44; las únicas utilidades de los test en esta situación serían en el contexto de un estudio de investigación y la de tener información sobre el genotipo de la cepa infectante para el futuro inicio del tratamiento en ese paciente concreto.

1.2. Prevalencia de resistencias en pacientes naive (Pacientes con infección crónica)

El conocer la prevalencia de mutaciones de resistencia y el perfil de éstas en grandes grupos de infectados crónicos, nos puede facilitar la elección de una más correcta pauta inicial, lo que es básico en el curso posterior de la infección. No obstante, hay motivos que desaconsejan la práctica de los test de forma sistemática en este grupo de infectados. De un lado sabemos que por una mejor fitness viral, la cepa salvaje acabará siendo mayoritaria a las semanas o pocos meses de la infección, lo que va a evitar la detección de la cepa infectante y de sus mutaciones45 con el peligro que ello conlleva por la posibilidad de que, ante una presión de fármacos inadecuados, emerja rápidamente; de otro, se observa una gran variabilidad en los resultados de los diferentes estudios publicados al respecto46-54, incluso los más recientemente aparecidos muestran un cambio de tendencia, con disminución de la prevalencia de mutaciones de resistencia en este grupo de población56-57. Si nos ceñimos a España es obligado mencionar la saga de estudios ERASE53-54, 56; los dos primeros muestran resultados homogéneos y concordantes con otros realizados en alguna Comunidad Autónoma55: 12-17% de resistencias a INTI, 6% a IP y 1,5-4,5% para INNTI, pero como ya queda dicho esta tendencia parece cambiar en los estudios más recientemente realizados en España56-57 que muestran valores claramente inferiores, lo que puede deberse a una acumulación en el tiempo de infectados progresores lentos hasta representar una parte significativa de los infectados naive, a la concienciación de los infectados en tratamiento sobre las prácticas de riesgo y a que los infectados crónicos no tratados transmiten mayoritariamente cepas salvajes del virus45.

En prisiones, en una exhaustiva búsqueda en la base de datos Medline, no hemos encontrado trabajos publicados sobre este aspecto. En la Comunidad Valenciana hicimos dos trabajos de este tipo en 199958-59 y en ellos no se detectan mutaciones primarias de resistencia a INTI, en cuanto a IP hay abundantes polimorfismos y mutaciones secundarias, pero sólo hay una muestra con una mutación primaria, ello es explicable por el largo tiempo de infección de nuestros enfermos59.

or todo lo anterior, no parece razonable aconsejar la práctica de los test de resistencia al iniciar la primera línea de terapia antirretroviral.

 

2. CAPÍTULO CLÍNICO

El otro gran campo en que la práctica de los test de resistencia nos será útil va a ser el del manejo clínico de cada paciente concreto, en el que a su vez deberemos distinguir según estemos ante un paciente que inicia tratamiento por primera vez o ante un paciente con fracaso terapéutico y que precisa un cambio de pauta (Tabla I).

2.1. Selección de la terapia inicial en pacientes naive

2.1.a. Selección de terapia inicial en la primoinfección/ infección reciente: Es una situación equiparable a la descrita para la transmisión de virus resistentes; la justificación para iniciar tratamiento en estos estadíos, radica en reducir el número de células infectadas para disminuir en lo posible el efecto del virus sobre el sistema inmunitario y mejorar el pronóstico de la enfermedad mediante una reducción al máximo de la carga viral y desde este punto de vista, el uso de los test es una alternativa razonable como mejor modo de elegir la mejor terapia. No obstante, la limitación de recursos terapéuticos disponibles y los problemas de adherencia y toxicidad de los fármacos hacen que el inicio del tratamiento en este período sea actualmente un asunto todavía no resuelto por completo44, por lo que los test de resistencias deberían utilizarse en esta situación sólo en el seno de estudios de investigación o como fuente de información para una futura toma de decisiones38, principios perfectamente aplicables a prisiones.

2.1.b. Selección de la terapia inicial en la infección crónica: En esta situación el uso de los test es menos útil; sabemos que las cepas resistentes se dejan de detectar a los pocos meses de no sufrir la presión de los fármacos45 y que la detección de mutaciones en estos pacientes es inversamente proporcional al tiempo de infección46, lo que unido al escaso número de mutaciones detectadas en los estudios epidemiológicos hechos en prisiones, nos permite desaconsejar la práctica sistemática de los test en este grupo.

2.1.c. Profilaxis postexposición ocupacional: En esta situación lo importante es la rapidez en la instauración de la terapia, incluso en las primeras horas60, por lo que la realización de los test, siempre en el infectado fuente, tiene una importancia relativa y la información que nos den sólo nos servirá para modificar, si procede, el tratamiento empírico ya iniciado. En la Tabla III se muestra una comparativa de las diferentes guías en este capítulo.

2.2. Selección de nuevas pautas en pretratados

En pacientes pretratados dos son fundamentalmente las situaciones en que los test de resistencias nos serán de utilidad:

— como diagnóstico de un fracaso terapéutico,

— en la elección de un régimen alternativo.

Respecto al fracaso terapéutico hay que recordar que «no todo fracaso terapéutico es atribuible a resistencias por parte del virus»61. Numerosos factores, como la potencia limitada de los fármacos, la mala adherencia, absorción inadecuada, interacciones medicamentosas, resistencias «celulares», replicación viral persistente en santuarios y la existencia de resistencias previas pueden ser causa de este fracaso y los test nos servirán para descartar la existencia de mutaciones de resistencia en el virus y para alertarnos sobre todas las demás causas en caso de hallar cepas salvajes en sujetos en los que falle la terapia.

El momento en que los test nos serán más útiles será a la hora de elegir un régimen alternativo después de un fallo virológico. Hay estudios retrospectivos que establecen claramente la capacidad predictiva de la respuesta virológica cuando las terapias alternativas están guiadas por los resultados de un genotipo viral, tanto cuando el fallo se ha producido con IP62, como por INTI63.

Además, varios estudios prospectivos han establecido que el uso de los test en los cambios de terapia, proporciona información muy útil que va a mejorar la respuesta virológica e inmunológica, tanto si son genotípicos64-67, como fenotípicos68. Recientemente se ha comprobado que el fenotipo virtual también es un buen predictor de buena respuesta clínica cuando los cambios de terapia se hacen siguiendo sus recomendaciones69; consiste en comparar la secuencia obtenida en el genotipaje del virus del paciente, con una gran base de datos en la que están los fenotipos reales que corresponden a una gran cantidad de genotipos conocidos; se ha comprobado que hay una alta concordancia entre fenotipo virtual y real70.

Aunque los estudios referenciados no especifican por lo general el número de tratamientos previos, es preferible sistematizar y desglosar este apartado según el número de fracasos anteriores:

2.2.a. Pacientes con un primer fracaso terapéutico: El disponer de test de resistencias (genotípico o fenotípico), nos facilitará la elección de una nueva pauta ante una situación de fracaso terapéutico64-66. No obstante, es necesario recordar aquí el concepto de barrera genética de los FARV, según el cual el VIH tiene más facilidad para generar mutaciones que disminuyan su susceptibilidad a unas drogas que a otras.

Así vemos que en los regímenes que contienen lamivudina, la mutación M184V suele ser la primera en aparecer71-72, y en los que contienen INNTI, la K103N se detecta en los casos de rebote viral sin que se detecten mutaciones asociadas a otros fármacos73.

Por ello, si asumimos una buena adherencia terapéutica y absorción de los medicamentos y conocemos bien la historia medicamentosa del paciente, y con la condición de realizar el cambio de pauta con niveles de carga viral todavía bajos, podríamos prescindir de realizar los test. Hoy en las prisiones estamos en condiciones de conocer bien todos los condicionantes anteriores, pero todavía hay muchos Centros que no tienen acceso a realizar los test, por lo que ante un primer fracaso terapéutico se debe de considerar su realización caso por caso, sin que quepa recomendarlos con carácter general.

2.2.b. Pacientes con 2-3 fracasos terapéuticos previos: Probablemente sea esta la situación en que los test de resistencia nos van a proporcionar una información más útil. Por una parte, nos permitirán utilizar más eficazmente los fármacos que disponemos y por ende, reducir la toxicidad que podríamos originar utilizando fármacos ya inservibles, además nos puede permitir disminuir el número de comprimidos y podremos reducir el coste económico del tratamiento al optimizar la prescripción. Desde un nivel puramente virológico se puede argumentar que las resistencias previas son fuertemente predictivas de la falta de respuesta a la terapia62-63, 74-77. Recientemente se ha publicado por parte de la FDA americana, un reanálisis de 8 estudios retrospectivos hecho con criterios uniformes para todos ellos, en él, queda claro que la ausencia de mutaciones de resistencia a las drogas utilizadas, se asocia con una mejor respuesta virológica, lo que sugiere que los test de resistencia proporcionan una información superior a la de la historia clínica78. Por último, si nos remitimos a la clínica y con la salvedad ya reflejada de que no se especifica el número de fracasos previos, los estudios referenciados también demuestran una clara mejoría en la evolución de los enfermos en los que los cambios de terapia son guiados por los resultados de los test de resistencias64-68. No hay razones para hacer diferencias en este grupo de pacientes entre la población general y la penitenciaria, por lo que se debe recomendar firmemente la práctica de los test en ellos. Todas las Administraciones implicadas deberían hacer un esfuerzo para que la posibilidad de realizarlos se extendiera a todas las prisiones.

No obstante, a pesar de todos los argumentos anteriores, sigue siendo fundamental en el manejo de los pacientes la experiencia clínica (de la que en las prisiones no nos falta), tal y como han puesto de manifiesto recientemente Tural y cols79. Estudian de forma prospectiva 274 pacientes divididos en cuatro ramas según los cambios de terapia fueran guiados por genotipo previo o no y por consejo experto o no; la conclusión es que el consejo experto mejora los resultados del genotipo.

2.2.c. Pacientes con más de tres fracasos previos: En pura teoría, un enfermo que hubiera seguido tres pautas HAART con buena adherencia y en el que se hayan seguido los criterios al uso para los cambios de tratamiento44, debería tener agotadas todas las familias de fármacos de que disponemos, lo que nos liberaría de la obligación de realizar los test a la hora de diseñar una nueva pauta. Sin embargo, el más efectivo uso del arsenal terapéutico disponible junto a la disminución de efectos tóxicos y de coste económico que podemos conseguir, hacen que debamos recomendar la práctica de los test también en este grupo de pacientes.

Ello es más patente si cabe en las prisiones, en las que los enfermos suelen colaborar poco en la confección de una adecuada historia clínica, ya sea por ignorancia o de forma consciente; en las que los enfermos frecuentemente interrumpen/reanudan las tomas de medicación sin ponerlo en conocimiento de los médicos y en las que los enfermos sufren constantes traslados entre las prisiones que dan lugar a la fragmentación, e incluso pérdida, de la historia clínica. Todas estas circunstancias hacen que el genotipo sea en muchas ocasiones el único método suficientemente fiable como para conocer el estado real del sujeto. En la Tabla IV se ofrece una comparativa de las indicaciones de las diferentes guías en este apartado.

2.3. Otros grupos

2.3.a. Mujeres embarazadas: Aunque a priori las indicaciones de realización de los test no difieran en la mujer embarazada de otros grupos, la obligación de reducir al máximo la transmisión vertical hace que tengamos que utilizar todas las herramientas a nuestro alcance para el control de la viremia en este grupo de población. Los últimos trabajos publicados sitúan los ratios de transmisión alrededor de 1,5% con adecuado tratamiento80-81, y la indicación de realizar los test es universalmente aceptada7-9, 23, 25, 38.

2.3.b. Niños: Hay poderosas razones que hacen indicar siempre la utilización de los test de resistencias como guía en el manejo terapéutico del niño infectado de madre seropositiva; son estas su inmaduro status inmunológico y su superior carga viral en relación con el adulto25-38. En los casos de diagnóstico tardío un argumento que apoya su realización es lo limitado del arsenal terapéutico en este grupo (sólo ocho drogas registradas actualmente), aunque la prevalencia de genotipos resistentes no parezca ser muy alta en este grupo81.

 

COROLARIO

Los test de resistencias a los FARV se han convertido, en la práctica clínica diaria, en una herramienta de gran ayuda a la hora de fijar el tratamiento de los pacientes con Infección por VIH, sobre todo en las situaciones de fracaso terapéutico que exigen un cambio de terapia. A esta corriente no debe sustraerse en modo alguno la institución penitenciaria y todas las Administraciones implicadas deberían hacer lo posible para poner los test a disposición de los médicos que tratan a estos pacientes en las prisiones. Su disponibilidad, unida a la amplia experiencia clínica de los médicos de prisiones en el manejo de la infección por VIH, optimizará al máximo la prescripción de las terapias antirretrovirales, produciendo beneficios de diversa índole: desde procurar una más y mejor calidad de vida a nuestros pacientes, hasta reducir el costo económico de los tratamientos e incluso los problemas de seguridad derivados de excarcelaciones motivadas por ingresos hospitalarios.

Con carácter general, se debe recomendar firmemente la realización de los test en los cambios de terapia en pacientes con dos ó más fracasos terapéuticos previos, en las mujeres gestantes y en el manejo de los niños infectados; se debe considerar su realización de forma individual en la instauración de la primera terapia en pacientes con infección aguda/reciente y en los individuos fuente en los casos de profilaxis postexposición accidental; no se recomienda por el contrario, en el inicio de la terapia en pacientes con infección crónica.

 

 

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