Factores de progresión a cirrosis en pacientes coinfectados por VIH y VHC. Identificación y manejo clínico

JA Pineda

Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario de Valme.

 

RESUMEN

La hepatitis C presenta connotaciones peculiares en los pacientes coinfectados por VIH. Efectivamente, en el paciente coinfectado por el VIH, la infección aguda por virus de la hepatitis C (VHC) evoluciona con más frecuencia a la cronicidad, la hepatitis crónica se asocia a lesiones histológicas más severas y la evolución a cirrosis y muerte por fallo hepático se produce con mayor frecuencia y más rápidamente.

Palabras clave: Hepatitis C, VIH, Trartamiento, prisiones.

 

CIRRHOSIS PROGRESSION FACTORS IN CO-INFECTES HIV AND HCV PATIENTS. DETECTION AND CLINICAL MANAGEMENT

ABSTRACT

Hepatitis C has particular connotations among patients co-infected with HIV. Indeed, for a patient co-infected with HIV, the acute hepatitis C virus (HCV) evolves more often to a chronic infection. Chronic hepatitis is associated with more severe histological lesions, and there is a more frequent and more rapid evolution to cirrhosis and death by hepatic failure.

Key words: Hepatitis C, HIV, Treatment, prison.

 

INTRODUCCIÓN

Diversos factores condicionan la velocidad de progresión de la enfermedad hepática en pacientes coinfectados. Los relacionados con el VHC (genotipo, carga viral, duración de la infección), parecen ser los menos importantes. Mucho más impacto tienen los dependientes del huésped, especialmente la edad de infección por VHC y la inmunodepresión. Así los pacientes que se infectan más tardíamente y los más inmunocomprometidos evolucionan más rápidamente a cirrosis. Igualmente, son importantes los relacionados con el entorno. Entre ellos, el alcohol puede acelerar la progresión de la hepatopatía y el tratamiento antirretrovírico (TAR) y, especialmente, el tratamiento de la infección por el VHC, retrasarla.

Algunos datos sugieren que los inhibidores de la proteasa enlentencen la evolución de la hepatopatía más que otros TAR.

Para ralentizar la progresión de la enfermedad hepática por VHC en el paciente coinfectado por VIH, se le debe recomendar abandonar el consumo de alcohol. Todos los pacientes en quienes esté indicado deben recibir TAR, incluido los que presentan una enfermedad hepática en estadio terminal. Se ha propuesto que los pacientes coinfectados reciban TAR más precozmente que los no portadores del VHC y es bastante razonable usar inhibidores de la proteasa siempre que sea posible, pero no existen ensayos clínicos que soporten ninguno de estos dos planteamientos. El tratamiento antivírico de la hepatitis C debe ser administrado tan precozmente como sea posible en todos los pacientes candidatos, dado que puede aportar beneficios muy importantes a estos pacientes.

 

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIH

La hepatitis crónica C presenta un curso acelerado y una mayor tasa de evolución a formas graves en el paciente coinfectado por VIH que en el monoinfectado por VHC. Esta peor evolución se pone de manifiesto desde la fase de hepatitis aguda1. En efecto, una proporción más alta de casos de hepatitis aguda C evoluciona hacia la cronicidad en los pacientes coinfectados. De hecho, cuando los enfermos que presentan serología positiva para VHC son testados para ARN plasmático del VHC, la proporción de ellos que resultan negativos, es decir, los que han resuelto la infección, es mayor entre los no infectados por VIH. Así, entre 203 pacientes seropositivos para VHC y coinfectados por VIH, que han sido consecutivamente testados para ARN de VHC por PCR en nuestra Unidad, un 10% de ellos resultó negativo. Por el contrario, esta proporción, alcanzó el 21% entre los 135 monoinfectados analizados durante el mismo periodo.

La enfermedad hepática crónica por VHC puede cursar con ALT normal o elevada, la cual suele asociarse a lesión hepática más severa. En los pacientes coinfectados por VIH y VHC la proporción que presenta transaminasas normales es más baja1. Así, de un total de 291 pacientes infectados por VHC, 183 coinfectados por VIH y 108 sin coinfección, vistos consecutivamente en nuestra Unidad, el 10% de los primeros y el 21% de los segundos presentaba transaminasas normales. En consonancia con lo anterior, la evolución a cirrosis hepática es más rápida y frecuente entre los enfermos portadores del VIH1 (figura I), como también es mayor la mortalidad y más corta la supervivencia de los pacientes coinfectados con cirrosis2.

FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD POR VHC EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIH

Con fines expositivos, los factores que condicionan la progresión de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados por VIH se pueden clasificar en tres grupos. En primer lugar están los relacionados con el VHC, en segundo lugar los dependientes del huésped y, finalmente, los que podemos llamar ambientales o relacionados con el entorno. La delimitación real de estos factores no es tan simple, pues muchos de ellos están directamente interrelacionados.

 

Factores relacionados con el VHC

Los factores relacionados con el VHC son los que menos peso tienen en la progresión de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados. Entre ellos se incluyen la carga vírica plasmática, el genotipo y la duración de la infección. Los niveles elevados de carga vírica plasmática, que son, probablemente, una consecuencia de la inmunodeficiencia vinculada al VIH y del deterioro de la respuesta inmune al VHC que conlleva, se han asociado en algún estudio a la progresión de la fibrosis hepática3, pero no en la mayoría.

En monoinfectados, el genotipo 1 se ha asociado en algunos trabajos a una mayor carga vírica de VHC, el 3 una progresión más rápida y el 4 a mayor tasa de cronificación4. No obstante, no ha habido ningún estudio en coinfectados en el que se haya observado relación entre el genotipo y la progresión de la enfermedad.

Se ha encontrado una relación directa entre mayor tiempo de evolución de la infección por VHC y el grado de lesión histológica en algunos estudios5, 6 pero no de modo uniforme7-10. La razón por la que esta asociación, perfectamente verosímil, por otra parte, no se ha visto de forma constante, podría ser que el tiempo de infección está relacionado en gran medida con una variable de gran influencia en la progresión de la hepatopatía por VHC, como es la edad de infección.

 

Factores relacionados con el huésped

Incluyen, esencialmente, la edad de infección y la inmunodepresión. Sólo en un estudio se vio una débil asociación entre sexo masculino y grados más avanzados de fibrosis5, pero este hallazgo no ha sido confirmado en otros trabajos.

 

Edad de infección

La mayoría de las veces que se han investigado los factores que predicen la fibrosis hepática en enfermos coinfectados por VIH y VHC, se ha observado que los pacientes que adquirieron la infección por el VHC con una edad menos avanzada presentan lesiones de grado más leve3, 7, 9, 10. En un estudio realizado en nuestra Unidad en 152 pacientes coinfectados por VIH y VHC, que fueron sometidos a una biopsia hepática, se observó que un 48% de los pacientes que habían adquirido la infección por el VHC antes de los 20 años presentaban fibrosis hepática avanzada (F3- F4), mientras que esta cifra era del 25 % (p=0.02) en individuos que contrajeron la hepatitis C antes de los 20 años9.

 

Grado de inmunodepresión

De forma constante, en todos los análisis efectuados, se ha encontrado una asociación entre el grado de inmunodepresión de los pacientes, medido por la cifra de células CD4+ nadir o en el momento de la biopsia, y el grado de fibrosis hepática, de tal modo que los pacientes más inmunocomprometidos presentan lesiones hepáticas más graves3-10.

En el trabajo realizado en nuestra Unidad anteriormente citado valoramos la tasa de progresión de la fibrosis hepática en relación con el recuento de células CD4 en el momento de la biopsia. La tasa o índice de progresión de la fibrosis es un cociente que resulta de dividir el valor numérico del estadio de fibrosis de Scheuer por la duración estimada de la infección en años. Usamos un valor de corte de 0.2 unidades de fibrosis año, que es el que presentan los pacientes en los que la fibrosis avanza un estadio cada cinco años. En este estudio vimos que el 52% de los pacientes con cifras de células CD4+ iguales o inferiores a 250 células/mm3 presentaban una tasa de progresión de la fibrosis superior a 0.2, mientras que este porcentaje era del 30 % (p=0.03)9.

Se ha comprobado que a medida que cae el número de células CD4+, el grado de respuesta CD8 específica frente a VHC es inferior11. Por otra parte, se sabe que los pacientes que presentan respuestas de interferón gamma más débil a las proteínas del VHC son los que mayor grado de fibrosis desarrollan12. Por otra parte, y en paralelo con el grado de inmunodepresión, el sistema inmune se hiperactiva, desarrollándose, entre otras cosas, una sobrerregulación del sistema TNF-α, que puede conducir a apoptosis hepatocitaria. En un estudio recientemente desarrollado en nuestra Unidad hemos observado que existe relación entre el porcentaje de hepatocitos que expresaban Fas, un marcador de disposición de entrar en apoptosis relacionado con el sistema TNF-α, y el grado de fibrosis hepática12.

La influencia que ejerce la inmunosupresión sobre la progresión de la enfermedad hepática no sólo es ostensible hasta el desarrollo de cirrosis, sino también en las fases más avanzadas de la enfermedad. Efectivamente, en un estudio multicéntrico realizado por cuatro grupos de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) se ha observado que los pacientes coinfectados con cirrosis hepática con menos de 100 células CD4+ en el momento de su primera descompensación presentan una mortalidad por hepatopatía superior a la de aquellos en los que la cifra de linfocitos CD4+ era superior a dicho valor13.

 

Factores relacionados con el entorno

Podemos considerar dentro de este grupo la ingesta de alcohol, el tratamiento antirretrovírico (TAR), el consumo de cannábicos y el tratamiento antivírico frente al VHC. El consumo de cannábicos se ha asociado a una mayor velocidad de progresión de la fibrosis hepática en pacientes monoinfectados por el VHC15. De confirmarse esta circunstancia en la población coinfectada, podría tener gran importancia, dada la frecuencia con que se produce el consumo de estas sustancias en dicho colectivo. No obstante, no se ha realizado hasta el momento ningún estudio en el que se haya analizado la influencia del consumo de cannábicos en individuos con coinfección por VIH y VHC, por lo que no entraremos más en profundidad en este punto.

Ingesta alcohólica

Aunque en pacientes monoinfectados por VHC la ingesta alcohólica se ha asociado de forma prácticamente constante a progresión de la fibrosis hepática, en enfermos coinfectados los resultados han sido dispares5, 6, 8-10. Estas discordancias muy probablemente se deben en parte a que la ingesta real de alcohol de los pacientes es muy difícil de recoger, y posiblemente los errores son numerosos. El alcohol es un promotor bien conocido de la fibrogénesis hepática y es razonable pensar que también es un factor importante en la progresión de la enfermedad en pacientes coinfectados.

TAR

El TAR ha demostrado comportarse como un factor que protege frente a la progresión acelerada de la fibrosis hepática que presentan los pacientes coinfectados por VIH y VHC en diversos estudios6, 7, 9, 10, lo cual es completamente congruente con el papel inverso que juega la inmunodepresión. Existen datos que sugieren que los inhibidores de la proteasa retrasan más que los no análogos de nucleósido la progresión de la fibrosis hepática6, 7, 9. En un estudio multicéntrico andaluz, que ha incluido 683 pacientes coinfectados a los que se les realizó una biopsia hepática, se ha observado que la tasa de progresión de la fibrosis en los que habían sido tratados durante todo su seguimiento anterior con inhibidores de la proteasa era significativamente inferior a la de los que no había recibido TAR potente. En cambio, en los que se les habían administrado tratamientos anteriores a la biopsia basados en nevirapina o efavirenz, la tasa de progresión de la fibrosis no fue significativamente distinta de la que se observó en los pacientes que no habían recibido TAR (datos pendientes de publicación).

El efecto protector del TAR sobre la progresión de la fibrosis hepática tiene traducción clínica. Efectivamente, así en la denominada cohorte de Bonn se observó que los pacientes que habían recibido TAR potente presentaban una mortalidad por hepatopatía significativamente inferior a la de los enfermos que habían sido tratados con TAR subóptimos o los que no habían sido tratados con ningún fármaco16. Este efecto clínico beneficioso del TAR sobre la evolución de la hepatopatía se ve incluso en las fases más avanzadas de la enfermedad hepática. En el estudio multicentríco andaluz de cirrosis en coinfectados, al que antes aludíamos, se ha observado que los pacientes coinfectados por VIH y VHC con cirrosis descompensada que recibían TAR presentaban una mortalidad por hepatopatía menor que los que no lo habían recibido14.

Tratamiento antivírico frente al VHC

Diversos ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina consigue una respuesta virológica sostenida en un porcentaje que oscila entre el 14 y el 73% de los pacientes coinfectados por VIH y VHC, dependiendo del genotipo vírico y del estudio considerado17-20. La consecución de una repuesta sostenida conlleva una mejoría histológica18, 20 y una reducción de la incidencia de complicaciones de la enfermedad hepática21, 22 en pacientes monoinfectados por VHC. Aunque no existen datos tan firmes en coinfectados, por extrapolación puede asumirse que el tratamiento antivírico de la hepatitis C es uno de los principales factores condicionantes de la progresión de la enfermedad hepática también en esta población.

Manejo clínico

Para intentar retrasar la progresión de la fibrosis hepática tanto como sea posible podemos actuar sobre los factores que la condicionan. Concretamente, de los factores anteriormente expuestos son modificables el estado de inmunodepresión, el consumo de alcohol, el TAR y el tratamiento antivírico de la hepatitis C. Asimismo, es un factor modificable la duración de la infección, en tanto en cuanto si actuamos precozmente, aquella quedará reducida.

 

TAR e inmunodepresión

Por las razones antes citadas, el TAR es una herramienta básica para intentar enlentecer la progresión de la enfermedad hepática por VHC. Esta medida debe ser aplicada a todos los pacientes, incluso a los que presentan una enfermedad hepática más avanzada, pues incluso ellos obtienen beneficios en términos de supervivencia14, 16. Aunque no se han realizado ensayos clínicos que comparen distintas pautas de TAR en coinfectados, éste probablemente debería basarse siempre que sea posible en inhibidores de la proteasa, pues la tasa de hepatotoxicidad es inferior y parecen beneficiar más a la evolución de la enfermedad hepática23. Algunos autores sostienen que el TAR en los pacientes coinfectados debería iniciarse antes que en los no infectados por VHC24. Esta propuesta se basa en que el tratamiento más precoz evitaría que los pacientes alcanzasen un mayor grado de inmunodepresión, con lo cual estaríamos previniendo la progresión de la hepatopatía. Asimismo, el TAR precoz acortaría la duración de la infección por VHC en el momento de inicio de aquél, con lo cual estaríamos combatiendo otro de los factores asociados a progresión de la enfermedad hepática. No obstante, para poder evaluar la efectividad de esta medida se requieren ensayos clínicos randomizados en los que se enfrenten estrategias de tratamiento precoz a pautas más tardías. Finalmente, en cuanto a la pareja de fármacos que acompañen a los IP, se deben elegir dos que estén entre los menos hepatotóxicos del arsenal terapéutico disponible.

 

Manejo de otros factores del entorno

Por un lado, al paciente se le aconsejará el abandono del alcohol, inclusive con terapias de deshabituación, si al paciente le fuera difícil suspender el hábito enólico. Si se confirma el papel profibrogénico de los cannábicos en esta población, actuaremos de la misma forma.

El tratamiento antivírico de la hepatitis crónica C puede desempeñar un papel esencial en el tratamiento de la progresión de la enfermedad hepática por VHC en coinfectados por VIH, por las razones a las que antes aludíamos. Por ello, dicha terapia debe ser administrada a todos los enfermos candidatos. En este sentido, antes de rechazar un paciente por una contraindicación, hay que estar seguro de que tal contraindicación está bien fundamentada. Este el caso de un recuento de CD4 muy bajo, que se considera contraindicación absoluta para el inicio del tratamiento con interferón y ribavirina, pero que existen datos que permiten poner en duda que tal contraindicación esté bien sustentada17. La terapia frente al VHC debe instaurarse tan pronto como sea posible, con objeto de que el recuento de CD4 no haya experimentado una caída importante, pues ello beneficia a la progresión de la fibrosis hepática y puede permitir instaurar el tratamiento con interferón y ribavirina sin necesidad de TAR concomitante. Ello conllevará una menor tasa de interacciones, menos efectos adversos, mejor tolerancia y, con toda probabilidad, mejores resultados. En cualquier caso, si el paciente debió iniciar TAR anteriormente, en cuanto estabilice la carga viral de VIH durante unos meses y presente un cierto grado de inmunoreconstitución, deberá plantearse también el tratamiento de la hepatitis crónica C.

 

CONCLUSIONES

La hepatitis C en pacientes coinfectados por VIH evoluciona peor que en individuos sin coinfección, con mayor tasa de cronicidad y una evolución más rápida a cirrosis y a muerte por fallo hepático. Entre los factores que se asocian a una progresión más rápida a cirrosis está una edad avanzada de infección por VHC, la ingesta alcohólica y un mayor grado de inmunodepresión. Por el contrario, el TAR, especialmente el basado en IP, enlentece la progresión de la hepatopatía crónica por VHC en pacientes coinfectados. Asimismo, la erradicación del VHC mediante el tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón pegilado y ribavirina es una medida efectiva para frenar la evolución de este proceso a cirrosis.

 

AGRADECIMIENTOS

La obtención de los resultados originales presentados aquí ha sido posible gracias al trabajo de las siguientes personas:

1) Hospital Universitario de Valme: J. Macías, J.A. Mira-Escarti, J.A. García-García, N. Merchante, S. Vergara, J. Gómez-Mateos y F. Lozano.

2) Hospital Universitario Puerta del Mar: J. A. Girón, A. Arizcorreta y C. Martínez-Sierra.

3) Hospital Universitario Virgen del Rocío: L. López Cortés, M.E. Jiménez-Mejías y B. Valera;

4) Hospital Universitario San Cecilio: J. Hernández-Quero.

5) Hospital de la Princesa: I. de los Santos.

6) Hospital Juan Ramón Jiménez: M.D. Merino y J.M. Lomas.

6) Hospital Universitario Virgen Victoria: M. González- Serrano y J. Ruiz-Morales.

7) Hospital Universitario Reina Sofía: J. de la Torre-Cisneros y P. Cano.

8) Hospital de Jerez: J.A. Terrón.

9) Hospital Punta Europa: F.J Caballero. 10) Hospital Universitario Virgen Macarena: M.J. Ríos.

 

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CORRESPONDENCIA:
Dr. Juan Antonio Pineda Vergara
Unidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Valme
Carretera de Cádiz s/n. 41014 Sevilla
Tfno: 955015887 –
E-mail: japineda@nacom.es.

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